日前，阿斯利康（AstraZeneca）和默沙东（MSD）在ASCO年会上公布了其合作开发的新药Lynparza（olaparib）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者（mCRPC）的数据。该研究显示，与标准治疗阿比特龙（abiraterone）单药相比，Lynparza联合阿比特龙可以显著改善mCRPC患者的中位放射学无进展生存期（rPFS）。该研究入选“ASCO最佳演讲”（Best of ASCO presentation），并在线发表在《Lancet Oncology》上。

前列腺癌是男性第二常见的癌症，2015年全球约有160万新诊断病例，且死亡率很高。前列腺癌的发生往往是由雄激素（androgen）驱动，包括睾酮（testosterone）。在mCRPC里，尽管患者在使用雄激素剥夺疗法（androgen-deprivation therapy）阻断雄性激素的作用，但前列腺癌仍然生长并蔓延至身体的其他部位。大约10-20％的晚期前列腺癌患者会在5年内发展为CRPC，其中至少有84％的患者在诊断出CRPC时已经发生转移。在那些诊断CRPC时未发生转移的男性中，33％的患者可能在2年内发生转移。尽管适合这类患者的治疗在增加，但他们的五年生存率仅为28％。这一领域还有巨大的医疗需求未被满足。

Lynparza是由阿斯利康和默沙东合作开发的first-in-class的PARP抑制剂，它也是首个有潜力利用DNA损伤应答（DDR）通路缺陷（如BRCA突变），来优先杀死癌细胞的靶向疗法。体外研究显示，Lynparza诱导的细胞毒性可能涉及PARP酶活性的抑制，和PARP-DNA复合物形成的增加，从而导致DNA损伤和癌细胞死亡。Lynparza目前已获批治疗晚期卵巢癌和转移性乳腺癌，而阿斯利康和默沙东正在努力将其应用于更多癌症类型，包括前列腺癌和胰腺癌。

此次公布的研究Study 08是一项随机、双盲、多中心2期临床试验，比较了Lynparza加阿比特龙联合疗法（n = 71）与阿比特龙单一疗法（n = 71），在曾接受过治疗的mCRPC患者中的疗效，无论同源重组修复（HRR）突变状态如何。该研究的主要终点是rPFS。 次要终点包括到第二次进展或死亡的时间（PFS2）、总生存期（OS）和与健康相关的生活质量。

结果显示，Lynparza加阿比特龙联合疗法组的中位rPFS为13.8个月，而阿比特龙单一疗法组为8.2个月（HR 0.65; 95％CI 0.44-0.97; p = 0.034）。中位PFS2分别为23.3个月和18.5个月（HR 0.79; 95％CI 0.51-1.21）。中位OS分别为22.7个月和20.9个月（HR 0.91; 95％CI 0.60-1.38）。预先指定的探索性亚组分析显示，无论HRR状态如何，患者的rPFS都有所改善（下图）。

▲该研究数据（图片来源：阿斯利康官方网站）

此外，Lynparza加阿比特龙联合疗法的安全性可控，与单用阿比特龙相比，对患者的生活质量没有不利影响。

英国Christie NHS Foundation Trust泌尿肿瘤学教授Noel Clarke博士说：“这是我们首次看到使用PARP抑制剂加阿比特龙给转移性去势抵抗性前列腺癌患者带来改善，而且这种改善与HRR状态无关。数据表明，这一治疗组合对于这种侵袭性疾病来说，可能是一种很有前途的新治疗方法。”

阿斯利康全球药物开发执行副总裁兼首席医学官Sean Bohen博士表示：“之前的一项试验表明，Lynparza单药治疗能提高HRR突变的转移性去势抵抗性患者的缓解率。这项Study 08的数据表明，无论HRR突变状态如何，转移性去势抵抗性前列腺癌患者都可能受益于Lynparza加阿比特龙的组合。”

默沙东研究实验室高级副总裁兼全球临床开发负责人Roy Baynes博士表示：“转移性去势抵抗性前列腺癌患者是治疗选择有限的高危人群，还存在巨大的未满足医疗需求。Lynparza是首个在前列腺癌中证明与标准治疗相结合具有活性的PARP抑制剂。Study 08的这些数据代表Lynparza临床开发中的另一个重要里程碑。”

[1] Lynparza in combination with abiraterone delayed disease progression in metastatic castration-resistant prostate cancer

[2] AstraZeneca官方网站