大多数脊髓损伤患者从受伤部位瘫痪，即使脐带没有完全切断。为什么脊髓的备用部分不能继续工作？波士顿儿童医院的研究人员现在可以深入了解为什么这些神经通路保持安静。他们还表明，系统给予的小分子化合物可以使瘫痪的小鼠恢复这些回路，恢复其行走能力。

该研究由波士顿儿童FM柯比神经生物学中心的Zhigang He博士领导，于7月19日由Cell杂志在线发表。

“对于这种相当严重的脊髓损伤类型，这是我们所知道的最重要的功能恢复，”他说。“我们看到80％用这种化合物治疗的老鼠恢复了踩踏能力。”

唤醒休眠的脊髓回路

许多寻求修复脊髓损伤的动物研究都集中在让神经纤维或轴突再生，或者让新的轴突从健康的轴突发芽。虽然已经实现了令人印象深刻的轴突再生和发芽，但是他的实验室和其他人在严重受伤后对动物运动功能的影响尚不清楚。一些研究尝试使用神经调节剂如5-羟色胺能药物来模拟脊髓回路，但只得到短暂的，不受控制的肢体运动。

他和同事采取了另一种方法，受到硬膜外电刺激策略成功的启发，这是唯一一种对脊髓损伤患者有效的治疗方法。该治疗将电流施加到脊髓的下部; 结合康复训练，它使一些患者恢复运动。

“硬膜外刺激似乎会影响神经元的兴奋性，”他说。“但是，在这些研究中，当你关闭刺激时，效果就会消失。我们试图提出一种药理学方法来模仿刺激并更好地理解它是如何起作用的。”

他，第一作者Bo Chen及其同事选择了一些已知可改变神经元兴奋性的化合物，并且能够穿过血脑屏障。他们通过腹膜内注射将每种化合物以10只一组给予麻痹小鼠。所有小鼠都有严重的脊髓损伤，但有些神经完好无损。每组（加上给予安慰剂的对照组）治疗8至10周。

通过重新激活KCC2抑制抑制

一种名为CLP290的化合物具有最强效作用，使瘫痪小鼠在治疗四至五周后能够恢复踩踏能力。肌电图记录显示两组相关的后肢肌肉活跃。在停止治疗后两周内，动物的行走分数仍然高于对照组。副作用很小。

已知CLP290激活在细胞膜中发现的称为KCC2的蛋白质，其将氯离子从神经元中转运出来。新的研究表明，受损脊髓中的抑制性神经元对运动功能的恢复至关重要。在脊髓损伤后，这些神经元产生的KCC2显着减少。因此，他和同事们发现，他们无法正确回应大脑的信号。由于无法处理抑制信号，它们仅响应激励信号，这些信号告诉它们继续发射。并且由于这些神经元的信号是抑制性的，因此在整个脊髓回路中产生过多的抑制性信号传导。实际上，大脑的命令告诉四肢移动不会被转发。

通过使用CLP290或遗传技术恢复KCC2，抑制性神经元可以再次接收来自大脑的抑制信号，因此它们的发射较少。研究人员发现，这会使整个电路回归激发，使其对大脑的输入反应更敏感。这具有使受伤致残的脊髓回路复活的效果。

“恢复抑制将使整个系统更容易被激发，”他解释道。

“太多的激发不好，太多的抑制也不好。你真的需要得到一个平衡。这在脊髓损伤之前还没有以严格的方式证明。”

综合治疗？

他和同事们正在研究其他作为KCC2激动剂的化合物。他们认为这些药物，或者可能是恢复KCC2的基因疗法，可以与硬膜外刺激相结合，以最大限度地提高患者脊髓损伤后的功能。

“我们对这个方向感到非常兴奋，”他说。“我们希望在更具临床相关性的脊髓损伤模型中测试这种治疗，并更好地了解KCC2激动剂的作用。”