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药物研发的小学毕业证-《成药性研究报告》

科技 08-01 来源：暮鼓晨钟u

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创新生物药成为研发主流

进入新世纪以来，随着我国经济实力的提升，我国生物药物呈现出蓬勃发展的势头，新的品种不断问世，让老百姓能有机会基本与世界同步用上新药，造福了我国的人民。

生物药物的不断问世，与最近二三十年我国持续不断地开展生物药物的研发息息相关。

对于生物药物圈外的人看来，生物药物似乎生来自带光环，具有“高大上”的天然属性，都是高科技的产品，这样评论当然也没啥问题，从重组蛋白开始到最新的mRNA新冠疫苗，的确都属于高技术含量的产品。

对于生物药物圈内的人并从上市药物的创新维度来看，景象就大为不同了，创新具有明显的时间烙印，从中也能反映出我国生物药物研发机构研发思路的演变历程。大致说来，在本世纪第一个十年中，研发主要盯住国外（主要是美国）已上市的药物品种上，甚至盯着产品的专利保护期来设置研发进度，在专利到期后很快实现相似药物的上市（me too阶段），可以称这个阶段为“跟随创新”；在本世纪的第二个十年，由于国外已上市的品种跟随者众多、竞争日趋白热化、商业价值受限的情况下，国内研发机构的视线转向国外处于临床期间的品种，但还是偏好临床效果比较明显确定的品种，这个阶段以各种跟随以及License-In模式的广泛采用为标志，可以称这个阶段为“伴随创新”；最近五六年，研发出现了新的转向，更注重国内外原始创新信息的收集以及大咖的引进吸纳，研发逐步进入无人区，这其中与我们国家鼓励创新的政策、国家药品审评审批制度的改革密不可分，原创性或高创新性的生物药物成为了研发的主流，这个阶段也可以成为“引领创新”。

当下的生物药物研发，还有一个明显的特征，几乎每一个创新药物研发机构背后，都有风险投资基金的身影，他们用真金白银支撑了生物药物的研发，承受着巨大的风险，也收获着成功后巨额的收益。

【因本文重点不在市场和产品分析，因此就不罗列相关数据了，有感兴趣的读者，可以自行去搜罗，网上相关数据很多。】

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原始创新药物更需尊重研发规律

在“跟随创新”阶段，最重要的研发理念是“模仿的好”。由于有成功的案例在前，药物本身的剂型规格包装质量标准、药物的适应症给药途径给药频次、药物临床应用上包括属于几线药物和联合治疗等，都基本确定或奠定了基线，对于药物研发来说，只需要把药物“模仿”出来即可。

对于这样的品种的研发，由于药物的有效组分、分子结构、剂量规格甚至辅料制剂工艺等，都不需要操太多心，只要模仿的足够好，就可以按部就班认认真真地走程序，药物研制出来后去申报IND，实施临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，再申请NDA，配套的生产条件GMP实施好，就可以拿到新药证书，获准上市销售。

跟随创新的优点是风险低结果容易预期，缺点则是药物研发的门槛较低会涌入更多的竞争者，同质化的品种上市后恶性竞争的场景已屡见不鲜了。

典型的案例如抗体领域的PD-1抗体，有兴趣的读者可以看看各家上市后的售价及销售额，几乎每家都“白菜价”了销量额也不见得有多大；抑或细胞治疗里的CD19-CAR-T，前几天得知某企业拿到临床批件（默示许可）后，就没有实施临床研究，直至批件过期作废，几千万的研发费用就此打了水漂，令人心痛。

在“伴随创新”阶段，最重要的研发理念是“我也可以”。通常处于伴随创新阶段的品种，国内外均处于临床探索阶段，相对明确的一般是靶点明确或机理明确，对于候选药物能否完成临床达到预期效果并成功上市，还存在着许多尚未确定的事项，需要逐项去攻克。

对于这样的品种的研发，由于只有少量的信息是明确的，从药学研究到临床研究还有众多需要摸索的环节，需要扎扎实实地完成每一个必要的环节，当每一个环节都获得比较理想的结果时，才能到达成功的彼岸，这个过程中没有捷径可以走，需要扎扎实实开展科学研究。

伴随创新的优点是研发路上不孤单，可以有参考系，至少可以按照做到不差或更好更广的指导思想开展研发；缺点则是风险明显加大，不确定性增强，对研发团队的创新度要求更高，但突出重围成功后可享有独家品种的首发优势。

典型的案例如双抗，免疫细胞治疗产品（TCR-T），从治疗机理上均有公认的基础，但是否每一个在研产品能否在真实世界有良好的临床效果，还需要扎扎实实开展研究。

在“引领创新”阶段，最重要的研发理念是“稳扎稳打”。原创性药物的研发在长期的实践中已形成了一整套完整的套路，从最初的靶点发现或机理阐明，到药物活性物质基本结构的确认，再到初步安评药效结果确认以完成成药性研究报告，再到完成药学研究、非临床研究到申报IND，再到临床实施直至申报新药上市，这一条路基本没有捷径可走。

当药物的创新走进原创的无人区后，越来越接近创新的本质，就像牛顿所说，需要站在巨人的肩膀上远眺，科学严谨地翻过一座座未知的高山后，才能到达成功的彼岸。客观上说，我们国家在原创性的机理和原创性的靶点发现方面，还是非常之薄弱，传导到新药研发方面，贫瘠的土壤也就很难期望生长出希望的幼苗来。

甚至于，笔者都很难讲出什么典型的案例来。来自上海某科研机构的G打头治疗AD的药物，笔者只能表示呵呵，不在本文讨论的范围内。

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成药性研究具备里程碑意义

在笔者经历过的生物药物研发项目中，成药性研究不太被重视，是有历史发展缘由的。

在“跟随创新”阶段，成药性研究不被重视，不太会引起大家的注意，是因为有先行者成功的结果摆在前面的，忽视成药性研究通常也没有太严重的后果。但是，当新药研发进入“伴随创新”甚至进入“引领创新”阶段后，不重视成药性研究这个客观规律，势必会遭受重大挫折的。

所有参与到生物药物研发这个游戏中的玩家，均应该认识到这一点。

生物药物研发机构忽视成药性研究，通常表现为“跳过”成药性研究阶段，直接进入后续药学CMC研究阶段、非临床阶段甚至直接IND，而因为没有认真完成成药性研究而开展后续研究遭受重大挫折甚至折戟沉沙的项目，笔者已见识和领教过多次，因此而造成时间、资金、进度、机遇上巨大的损失项目，令人心痛不已。

忽视成药性评价会导致的结果，这里举例几种情形：

1）未完成初步制剂研究，导致制剂研究迟迟不能定型，项目停滞

笔者见识过不少位科学家发起的项目，不重视制剂研究，而直接使用生物药物“原液”开展药效评估和安全性评估，并基于评估结果推动IND申报工作，但最终受限于制剂不能成型或制剂的药效安全性结果与原液的表现大相径庭，导致项目无法推进。

例1，深圳某企业的重组蛋白项目，原液的药效结果还不错，但拟采用的剂型为雾化吸入剂型，后续迟迟不能解决雾化吸入的配方如何保持蛋白活性而导致制剂不能定型，项目一直停滞中；

例2，北京某企业的重组蛋白项目，药效研究使用原液，在制剂研究时迟迟不能解决制剂冻干过程中蛋白活性大幅下降的工艺问题，导致IND延后两年多。

2）未完成初步药效安评试验，直接开展工艺放大研究，最后因药效无法获得理想结果导致项目停滞

例3，某抗体项目，只依据体外杀伤活性结果认定项目可继续推进，就将药物放大到中试规模，细胞培养体积放大到1吨/批规模，但后续动物模型未能做出有效性结论，致使项目停滞，资金浪费几千万元。

3）使用违规原材料，导致药学研究无法放大

例4，某科学家的重组蛋白项目，小试发酵时一直添加抗生素来抑制质粒的丢失，因中试时才获知不允许添加抗生素，重组菌种的质粒丢失严重，导致工艺无法放大，项目停滞许久。

4）未完成初步稳定性试验就先行实施药效安评试验，后因稳定性不合格导致试验白做

例5，某科学家的细胞治疗项目，使用新鲜细胞开展药效安评试验，但因细胞制剂稳定性不够后续采用冻存形式保存细胞，又出现复苏后细胞活率大幅度下降，导致药效安评等试验结果不能反映制剂的真实情况，导致相关试验白做，造成了几百万资金的浪费和将近一年时间的延误。

还可以举出很多例子，来说明未重视或未实施成药性评价带来的时间、资金、进度上的波折与挫折，甚至有些项目错过了重大的机遇。

所以说，应该重视成药性研究，重视成药性研究报告，通过整理编制成药性研究报告，能够充分发现研发中的欠缺和存在的问题，把这些问题在早期研发阶段完成攻克，这不仅能减少各种不必要的延误和损失，本身也是药物研发中不可或缺的环节，是客观规律，整理完成的《成药性研究报告》，是成药性研究完成的重要标志文件，更具有里程碑式的意义。

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给游戏参与者的一点儿建议

对于科学家或项目管理者：

要重视药物研究的客观规律，研发实施顺序。越是原创性强的项目，越应该重视成药性研究这个环节，对于合理安排项目进度、资金预算，以及对于项目风险的认知，都有重要的作用，不应该忽视。

对于项目研发的参与者：

虽然作为普通员工，似乎不需要为项目整体的成功负责，但员工与研发机构大家还是同属一条船，一荣俱荣一损俱损，项目研发延误或失败，最终还是会传导到每一名参与者身上，可以说，即使是只考虑个人的利益，也应该且有义务向单位提出正确合理化建议，力推项目先完成成药性研究。

对于研发机构的投资人：

投资生物药物研发机构早期研发项目的的投资人，在临床批件获取或IND之前，通常对于项目技术层面的评估，更多是对于科学家或研发团队的评估，而较少对于在研项目进行全面的评估，或者只是零碎的评估，缺少一个比较理想的工具。

在这里笔者冒着被打