长期以来，如何精确控制多反应位点分子骨架的反应选择性是有机合成和药物研发领域的重要挑战。对于给定的分子骨架或药效团，在不同位点选择性地迭代活化多个惰性C-H键是快速构建结构多样性化合物的最直接策略。以喹啉骨架为例，若能在其中5个反应位点与10种不同的偶联试剂进行官能团化，那么就能生成多达10万个结构独特的类似物（图1a）。遗憾的是，目前仍缺乏可靠的方法来实现其选择性官能团化，这严重阻碍了“分子编辑”在有机合成中的应用前景。氮杂芳烃可作为多种生物靶点的特殊药效团，在药物研发领域中占据着重要地位。近年来，化学家利用氮杂环固有的电子特性，通过亲核金属化策略成功地实现了C2-H和C4-H键的位点选择性官能团化，同时还以亲电金属化策略实现了C3-H键的位点选择性官能团化。尽管如此，但要想实现氮杂芳烃中苯环上多个C-H键（如喹啉骨架上的C5-C7位点）的位点选择性官能团化仍颇具挑战，这是因为利用电性驱动/底物导向策略无法实现远程的位点选择性编辑。
2017年，美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）余金权教授（点击查看介绍）提出了一种可逆结合的双功能导向模板，实现了杂环类底物远程C5位选择性的C-H键活化（Nature, 2017, 543, 538-542, 点击阅读详细; Nat. Chem., 2020, 12, 399-404, 点击阅读详细）。然而，在喹啉的C6和C7位进行直接活化要比略微亲核的C5和C8位更为困难。有趣的是，作者分析发现C6-H和C7-H键在距离和几何形状上存在细微差异，因此可通过精确调控距离和几何结构设计模板来区分这两个反应位点；然而C3-H与C7-H键具有相似的距离和几何形状，需要创造性的引入以往模板设计中从未考虑的手性因素来实现C7-H键的位点选择性官能团化（图1b）。近日，他们设计了两个截然不同的导向模板，通过仔细调控模板设计中的距离、几何结构和手性因素，精确地实现了双环氮杂芳烃上远程相邻（C6 vs. C7）和位置相似（C3 vs. C7）位点的模块化区分和远程官能团化（图1c）。结合以往报道的方法，现在能够对双环氮杂芳烃所有C-H键进行任意选择性分子编辑。此外，作者利用该策略实现了复杂天然产物和药物分子后期精确修饰，也对喹啉骨架多个C-H键进行了任意位点和次序选择性迭代分子编辑。相关成果发表于Nature 上，文章的第一作者为樊洲龙博士和Xiangyang Chen博士，通讯作者为余金权教授，UCLA的K. N. Houk教授为共同通讯作者。
图1. 杂环的分子编辑。图片来源：Nature
首先，作者选择喹啉1a为模型底物来开发C6-烯基化反应。考虑到先前使用化学计量的C5模板，作者首次提出利用一种易合成的模板伴侣（Template chaperone，两步合成且无需色谱分离）来解决模板的催化作用，并达到掩蔽喹啉氮原子和促进自导向模板产物的转化。初步筛选发现在2-氟-3-苯基吡啶基团为导向基团（T3）的情况下能以23%的产率和C6:others=50:50的选择性获得相应产物2a，而向T3连接子的中间引入刚性平面后（即T8）能提高C6-烯基化反应的产率（49%）和选择性（C6:others=92:8）。对导向基团进一步调整后（T9-T12），作者发现含3-苯基嘧啶的模板配体（T12）可显著提高反应产率（85%），同时改变模板和模板伴侣配体的左侧部分并不会影响反应的产率和选择性（图2a）。另外，在所有条件下，导向模板和模板伴侣中加入的钯催化剂都易作为TC-Pd-MeCN配合物进行回收，并且回收后的催化剂并不影响反应效率。
图2. 喹啉和相关杂环的C6位选择性C-H键活化。图片来源：Nature
在最优条件下，作者对喹啉和相关杂环的底物兼容性进行了考察（图2b），结果显示不同电性基团取代的喹啉（2a-2s）、多取代喹啉（2t-2x）和多环喹啉（2y-2aa）甚至多种氮杂芳烃（如喹喔啉（2ab）、苯并噻唑（2ac）、吩嗪（2ad）、噻吩并[2,3-b]吡啶（2ae））均能兼容该反应，以中等至较好的产率和选择性得到相应的C6-烯基化产物，进一步展现出邻近配体驱动导向策略在克服固有电性偏好方面的潜力。其次，作者以喹啉为模板底物考察了偶联试剂的底物范围，结果显示含有不同乙烯基的偶联试剂均能实现这一转化，例如多种丙烯酸酯（2af-2al）、 乙烯基酰胺（2am-2an）、乙烯基砜（2ao）、乙烯基膦酸酯（2ap）、苯乙烯（2as-2au）以及复杂萜类衍生的丙烯酸酯（2aq-2ar）。
随后，作者利用密度泛函理论（DFT）计算对催化模板中C6-选择性的起源进行了研究（图2c）。其中协同金属化-去质子化（CMD）步骤分析排除了C7-选择性途径，这是因为底物苯环和配体乙酰基之间的排斥相互作用使得在C7-H键位点进行反应时会存在更高的能垒。进一步研究发现C-H键金属化在C5和C6之间是非选择性的，但是在插入C5位点时需要配体发生更大的畸变，从而导致C6-选择性烯烃插入步骤的能垒更低。综上所述，模板T12对C6位点的高选择性是源于更有利的C-H键活化（不利于C7）和烯烃插入步骤（不利于C5）的结合。
图3. 喹啉和相关杂环的C7位选择性C-H活化。图片来源：Nature
接下来，作者利用上述类似的原理设计了C7-选择性的配体。首先，作者选择3-甲基喹啉1d为模型底物来探究C7-烯基化反应（图3a），初步研究发现双碳间隔且带有3-吡啶基团的模板（T20）能以11%的产率和C7:others=57:43的选择性获得所需产物3a，而带有刚性结构的模板（T22和T24）则可提高反应的产率和选择性，其中cis-和trans-T24具有高选择性。进一步研究发现，当模板左侧为2,6-二甲氧基苯基（cis-T25）时能显著提高产率（67%）和选择性（C7:others=96:4）。随后，作者对底物适用性进行了考察，结果显示一系列 C3-、C4-和 C2-取代的喹啉（3a-3m）以及药物化学中重要的杂环化合物均可兼容该反应，如喹喔啉（3n）、苯并噻唑（3o）、菲啶（3p），以中等至较好的产率和优异的选择性得到相应的C7-烯基化产物。类似地，不同的烯烃偶联试剂也能很好地实现这一转化，如丙烯酸酯（3q-3t、3x、3y）、乙烯基砜（3u）、乙烯基膦酸酯（3v）、苯乙烯（3w）。
然而，将未取代喹啉1a置于上述最优条件下进行反应时，作者发现C7-选择性较差（C3:C7=50:50），这是因为C3-H和C7-H位点相对于锚定N的空间位置十分相似（图3b）。受先前手性控制糖类位点选择性研究的启发，作者在Ac-L-Phe-OH为手性配体和对映纯(R,R)-或(S,S)-T25的存在下重新探索了喹啉1a的C7-烯基化反应，结果表明在(S,S)-T25和Ac-L-Phe-OH的作用下能显著提高产物3z的C7-选择性（C7:C3=88:12），而(R,R)-T25的选择性则较差（C7:C3=50:50）。进一步优化后能以54%的产率和C7:C3=90:10的选择性获得产物3z，这表明距离和几何形状相似的C-H键可通过匹配的手性识别来进一步区分。如图3b所示，C5-和C6-取代的喹啉在最优条件下能以中等的产率和高C7-选择性得到相应的产物（3aa-3ad），而在外消旋cis-T25和配体的存在下则没有选择性。
之后，作者进行了相关的实验和DFT计算对模板促进的 C7-选择性进行了深入的研究，研究结果表明：1）喹啉1a的 H/D 交换实验显示在匹配的手性模板/配体组合下更倾向于在C7位引入氘原子；2）3-甲基喹啉1d在外消旋模板 cis-T25 存在下的 C7-选择性与 DFT 计算分析完全一致（图3c）；3）与其它位点相比，cis-T25 在C7 处所有关键步中均具有最低的能量过渡态。进一步研究表明，要想实现C5-和C6-选择性会导致模板变形，从而使C7-选择性成为该模板的唯一有利途径。
图4. 其他转化及其合成应用。图片来源：Nature
此外，作者利用上述反应体系成功地实现了多种氮杂芳烃的C-H键位点选择性炔基化和烯丙基化（4a-4j、5a-5h、6a-6f），进一步展现出该催化模板策略对于远程官能团化的多样性和稳定性。最后，作者还将该策略用于复杂天然产物和药物分子的后期修饰及合成，具体而言：1）抗癌天然产物喜树碱7经远程C6/C7-烯基化反应，分别以63%和25%的产率得到相应的产物8和9（图4a）；2）以C6-烯基化/炔基化反应为主要步骤，成功地合成了抗癌药物卡博替尼（12，图4b）和抗疟药物氯喹（13，图4c）的新型类似物；3）在喹啉骨架上进行迭代C-H键位点选择性活化以实现“分子编辑”，并成功地合成了具有不同取代基的产物（17和20，图4d）。
总结
余金权教授团队利用两个设计概念截然不同的导向模板，并通过仔细调控模板设计中的距离、几何结构和手性因素，精确地实现了双环氮杂芳烃上远程相邻（C6 vs. C7）和位置相似（C3 vs. C7）位点的模块化区分和远程官能团化。另外，该策略中定向模板的精确空间和手性识别可在任何所需位点上对喹啉药效团进行迭代C-H键编辑。值得注意的是，手性识别C7-H键选择性官能团化为微调位置相似C-H键之间的远程位点选择性提供了一种有效的手段，也为导向模板设计提供了新的方向。
Molecular Editing of Aza-arene C–H Bonds by Distance, Geometry and Chirality
Zhoulong Fan, Xiangyang Chen, Keita Tanaka, Han Seul Park, Nelson Y. S. Lam, Jonathan J. Wong, K. N. Houk, Jin-Quan Yu
Nature, 2022, DOI: 10.1038/s41586-022-05175-1
导师介绍
余金权
https://www.x-mol.com/university/faculty/694
（本文由吡哆醛供稿）
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