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带有部分饱和结构的多环骨架结构广泛分布在天然产物、药物以及活性小分子中（图1a）。但是这类复杂的结构合成难度大，传统的合成策略主要依赖于芳烃的预官能团化和后续的去芳香化多步反应。直接去芳香官能团化是一种很有效的策略，但是由于反应条件的苛刻，这类反应主要局限于高度活化的吲哚和酚类结构。

依赖于其缺电性质，人们能够对喹啉等多环体系中吡啶环进行选择性去芳香化。然而，由于缺乏有效的策略，杂环体系中惰性、电子相对丰富的苯环的选择性去芳香化更为艰难，这方面的研究很少。直到2021，Glorious、Brown和Houk报道了光能量转移策略实现了双杂环体系喹啉等的选择性苯环区域去芳香化[4+2]环加成反应（图1b）。Sarlah组报道了光能量转移活化的多环体系苯环区域选择性去芳香化的[4+2]反应（图1c）。但是，利用应用范围更广地分子间光氧化还原策略介导的的多环体系中苯环区域的选择性去芳香化具有很大的挑战，还未见报道。

图1

美国亚利桑那大学（University of Arizona）药学院的王卫（点击查看介绍）团队在2021年报道了利用光氧化还原策略实现了吲哚杂环地的不对称去芳香化反应（ACS Catal. 2021, 11, 998; Commun. Chem. 2021, 4, 20）。近日，该团队与UCLA的Houk教授（点击查看介绍）和欧柏林学院（Oberlin College）的Shuming Chen教授（点击查看介绍）合作，在光氧化还原驱动的多环体系苯环区域的高度选择性去芳香功能化领域实现了新的突破。该反应巧妙地利用Nicewicz等报道的多环体系中苯环区域的富电子特性实现了对其选择性氧化胺化，通过引入氢原子转移（HAT）策略，改变反应的过程，来减少热和动力学稳定的芳构化产物的生成，而有效地生成去芳构化的产品，实现了药物分子和天然产物的后期官能团修饰以及高效简洁地合成药物活性分子（图1d）。

模板底物的条件筛选显示，该反应只需要1.5当量的喹啉，1.0当量吡唑，2.5 mol%的光催化剂，以及0.2当量的HTA试剂Ph3SiSH，在0.05 M的DCM中，即可获得分离产率76%，其中硫醇作为氢原子转移试剂可以有效避免芳构化副产物的生成。

图 2

该反应具有很好的官能团耐受性以及高度的区位选择性（图2）。吡唑以及脂肪胺能够选择性在喹啉5位发生反应生成5,8-二氢化合物。而甲氧基转移到7位，反应会选择性在8位发生。对于异喹啉，反应会生成7,8-二氢化合物。同样，喹㗁啉环也可以顺利发生选择性的去芳香胺化反应。一系列天然产物，药物活性分子都可以选择性在喹啉/喹㗁啉环的苯环区域发生后期选择性的去芳香功能化修饰。

图3

除了常见的双杂环芳香体系，萘环，蒽环，菲环也可以实现富电子苯环区域的选择去芳香功能化反应（图3a和3b）。该反应可以实现2 mmol级别的大量反应，同时流动系统的应用可以极大缩短该反应时间到3小时（图3c）。该体系还可以高效地合成药物活性分子（图3d）。廉价的萘环直接发生去芳香功能化反应得到3ch，该化合物通过简单的催化氢化反应以及后续的Suzuki偶联即可得到JAK抑制剂。同样，用6-羟基喹啉作为起始原料，该反应可以直接合成具有精神退行性治疗活性的小分子结构。

图4

Houk、Shuming Chen团队对该反应的机理和区位选择性进行了合理的计算和解释。结果表明，喹啉氧化产生的芳基正自由基位于苯环区域，其中C5的亲核性进攻具有最低的能量（图4a-b）。同时，反应进程计算表明，对于6-甲氧基喹啉，中间体7a可以发生直接的氢原子转移（HAT）或者单电子转移/质子转移（SET/PT）从而生成去芳香化产物3a。其他的杂环体系（异喹啉、萘环等），HAT过程起到决定性的作用。

相关研究成果最近发表在Nature Communications 上，文章通讯作者是UCLA的Houk教授、欧柏林学院的Shuming Chen教授和亚利桑那大学药学院王卫教授，第一作者是亚利桑那大学博士生季鹏。

Selective skeletal editing of polycyclic arenes using organophotoredox dearomative functionalization

Peng Ji, Cassondra C. Davies, Feng Gao, Jing Chen, Xiang Meng, Kendall N. Houk, Shuming Chen & Wei Wang

Nat. Commun., 2022, 13, 4565, DOI: 10.1038/s41467-022-32201-7

导师介绍

王卫

https://www.x-mol.com/university/faculty/289831

Houk

https://www.x-mol.com/university/faculty/843

Shuming Chen

https://www.x-mol.com/university/faculty/341936