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反芳香丁富烯的通用构筑方法

自从1865年凯库勒首次提出苯环的结构以来，人们开发了大量关于苯及其衍生物的合成方法。在苯环的结构中，由于存在六元环的π电子结构，使其结构具有异常的稳定性，我们将这一性质称为芳香性。相比之下，苯的五元环状异构体则表现出非常不同的反应性，这是由环外双键引起的。如果三共轭碳环的环尺寸进一步缩小，它将形成一种不寻常的异构体，反芳香丁富烯，它由带有两个环外亚甲基单元的环丁烯组成。 根据实验和计算结果，这三种异构体——苯、五富烯和丁富烯——可能表现出截然不同的性质。

与成熟的苯和五富烯衍生物合成方案相比，丁富烯的合成仍然是一个巨大的挑战，因为它具有固有的高应变能和反芳香性，这已经成为探索其性质的瓶颈。尽管有之前的合成方法被早期的科学家所报道，但是这些方案由于产率过低导致反芳香丁富烯的分离困难，因此这一瓶颈并未真正得到有效的解决。在该工作中，来自浙江大学的麻生明院士、郑剑研究员团队以及来自中科院大连化物所的陈庆安研究员团队开发出一种涉及炔丙基化合物的高效钯催化偶联方案，为对称丁富烯衍生物的快速组装提供了可靠且通用的策略。该工作以题为“Palladium-catalysed construction of butafulvenes”发表在《Nature Chemistry》上。

【钯催化的对称丁富烯的构建】

为了合成1,2-烯基硼酸酯，作者首先采用了在B2Pin2存在条件下的钯催化炔丙基碳酸酯1a的反应。以X-Phos作为配体，以12%的产率观察到高度应变的丁富烯2a（产率 5%）以及12%产率的a，β-H消除烯炔产物3a。通过筛选各类膦配体后发现，采用作者团队前期发展的单膦配体Gorlos-Phos L2•HBF4，可以观察到高选择性形成丁富2a（93% 产率）。进一步的溶剂筛选表明，在 N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)、二甲基亚砜 (DMSO) 或甲苯中的反应都比在二氧六环中的反应结果差。添加适量的水以增加无机碱在溶剂中的溶解度，从而可以提高2a/3a的选择性。此外，与含有H2O的二氧六环相比，发现含有H2O的四氢呋喃 (THF) 可提供更好的结果。根据这些研究，最佳条件可以定义如下：Pd(OAc)2 (1 mol%)、Gorlos-Phos•HBF4 (4 mol%)、B2Pin2 (1.1 equiv.)、KHCO3 (3.0 equiv.) 和 H2O （2.0 equiv.）在 40 °C 的THF中反应。

图1. 反应条件筛选

【底物拓展】

基于筛选所得的最佳反应条件，作者进一步筛选了该反应所适用的底物范围。对于3-芳基取代炔丙基碳酸酯，作者对其适用范围进行了摩尔尺度的筛选，发现除了母体苯基之外，具有给电子或吸电子取代基的芳基的底物都可以应用，以72-85%的产率提供高应变的丁富烯2a-2f。此外，该方法可以很好地耐受合成的多功能官能团，例如 -OMe、-Cl和-CO2Me。3-噻吩基取代的碳酸炔丙酯也是相容的，例如丁富烯2g的产率为80%。除了甲基之外，炔丙基取代基还可以是四亚甲基(2h)、五亚甲基(2i和2n)、4-氧杂五亚甲基(2j)、二乙基(2k)和二丙基(2l)。值得一提的是，该反应可以很容易地在克级 (1i) 上进行，以75%的产率提供丁富烯2i。

然而，初级炔丙基底物与当前的最佳反应条件完全不相容。这可能是由于初级炔丙基碳酸酯对原位生成的 Pd(0) 的反应性太低导致的。在调整了丙二烯基前体后，有趣的是发现原位制备的丙二烯基铟试剂可以与3-苯基溴炔丙基溴4a在 Pd(PPh3)4存在下顺利反应合成末端丁富烯5a。除了炔丙基溴外，炔丙基碘和氯化物也是这种转化的合适偶联伙伴，分别以42%和74%的产率提供丁富烯5a。底物与苯环对位的给电子取代基 (4b-4e) 和吸电子取代基 (4f-4h) 的反应均顺利进行，得到丁富烯产物5b-5h，产率为55-87%。炔丙基溴苯环间位的取代基对产率（5i-5k）没有明显影响。值得注意的是，合成多用途基团，如酯、酰基和腈，在该协议下具有良好的耐受性，可提供丁富烯5f-5j。对于高度位阻的2,6-二取代底物4l，预期的丁富烯产物5l也可以56%的产率获得。为了进一步突出该方法的实用性, 作者在标准条件下成功完成了5a (1.03 g, 89% 产率) 的克级合成。

图2. 底物适用性

【反应机理】

根据实验研究，作者提出了该反应可能的反应机理。Pd(0) 催化剂与碳酸炔丙酯的初始氧化加成产生了烯基钯中间体 A，它与B2Pin2反应得到烯基钯中间体B。还原消除后，产生了硼酸烯基6并再生了催化活性Pd(0)。 另一方面，另一个分子的丙二烯基钯物质A将与丙二烯基硼酸酯6偶联，得到双丙烯基钯C，在还原消除后得到双丙二烯基7。 随后，可以通过LnPd与B2Pin2的氧化加成，然后与KHCO3进行配体交换来生成LnPd+Bpin。 将双丙二烯7中的两个丙二烯单元之一插入LnPd+-BPin中形成D，其进一步经历分子内碳钯化得到环丁二烯E。最后，在释放LnPd+-Bpin后释放丁富烯2。

图3. 可能的反应机理

【钯催化的非对称丁富烯的构建】

基于以上机理，作者通过碳酸炔丙酯1和烯丙基硼酸酯6之间的交叉偶联反应进一步开发了一种获得非对称丁富烯12的方法。开发了5a与芳基碘化物的Heck反应，以提供具有中等收率和良好立体选择性的非对称丁富烯13a-c（E/Z 10:1）。此外，非对称丁富烯15也可以由叔炔丙基乙酸酯与炔丙基溴化物的反应形成。通常，发现具有不同电子性质的苯基取代基 (R1) 的叔3-芳基取代的炔丙基乙酸酯与该策略 (15a-15e) 兼容，并且其他3-烷基取代的炔丙基也可以提供相应的产品15g和15h。

图4. 不对称四元环的构筑

【丁富烯的转化】

丁富烯5a与苯中间体的[2 + 2]环加成提供了具有两个四元环的高度应变的螺环16，留下额外的末端C=C键用于进一步的合成操作。丁富烯5a与2-重氮-2-苯乙酸甲酯的环丙烷化反应可以成功进行，得到稠合程度更高的双环产物17。此外，2a中的二烯单元与4-氯或4-溴之间的可见光诱导反应-苯硫醇以可观的产率提供了1,4-加合物18a和18b。此外，我们发现2a中的两个exo-C=C键之一可以在HBr水溶液中氢羟基化，具有显着的区域选择性，形成环丁-2-烯醇19a，共轭加成产物19b作为较少的额外产物。当R基团是烯丙基单元时，2o的闭环复分解可以以94%的收率提供[4.2.0]-双环产物20，其可以进一步芳构化得到苯并环丁烷21。在不同量的m-CPBA存在条件下，21的环氧化可以提供高度应变的苯并环丁二螺环环氧乙烷22和苯并环丁单螺环环氧乙烷23。

图5. 丁富烯的进一步转化

总结，在该工作中，作者开发了一种通用的合成丁富烯及其衍生物的方法，发方法操作简便，产率高，经过合成条件的修改还可以便捷的选择性合成不对称的相关产物。该工作将对四元环状反芳香化合物的研究做出奠基性贡献。

作者简介：

麻生明，1965年5月29日出生于浙江东阳，有机化学家，本科毕业于杭州大学，获中科院上海有机所硕士和博士学位，1992-1997先后在瑞士ETH和美国Purdue University开展博士后研究工作。现任复旦大学教授，中科院上海有机所特聘研究员及浙江大学求是特聘教授，Chin. J. Chem.主编和Org. Chem. Front.的创刊主编。1995年获基金委杰出青年资助（30岁），2003年获教育部长江学者计划，2005年当选为中国科学院院士（40岁），2008年当选TWAS院士。目前主要从事联烯合成、反应性、目标分子合成中的应用及生物活性分子的发现和以氧气为氧化剂的高选择性清洁氧化反应研究。独立工作以来共发表论文500余篇，这些论文被他人引用16000余次。撰写中文专著2本，合作编写中文专著1本，英文章节9章，英文专著2套。获发明专利授权60余项。曾获得国家自然科学二等奖2项、上海市科技进步一等奖1项、上海市自然科学一等奖1项、世界华人有机化学奖和IUPAC OMCOS Award。

来源：高分子科学前沿