转化生长因子β（TGF-β）的最初发现是因为它能刺激大鼠成纤维细胞株的生长。近三十年来，TGF-β得到了进一步深入的研究，尤其是其在肿瘤微环境（TME）中的双重作用，即被称为“TGF-β悖论”，可谓亦正亦邪的存在。

TGF-β超家族成员

自从TGF-β1被发现以来，已有超过30个TGF-β超家族成员被鉴定和表征，它们在合成、信号转导机制和功能方面具有共同点。根据其结构和功能的相似性，TGF-β超家族分为TGF-β和骨形态发生蛋白（BMP）亚家族。

通常，TGF-β亚家族包括TGF-βs、activins, Nodal，而BMP亚家族则含有BMP、生长和分化因子（GDF）和抗Mullerian激素（AMH）。

哺乳动物中存在三种高度同源的TGF-β亚型，即TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3。在TGF-β超家族中，TGF-β亚型的研究最为广泛。根据癌症基因组图谱（TCGA）的数据，TGF-β1是大多数人类癌症中表达最为普遍的亚型。此外，与TGF-β2和TGF-β3相比，TGF-β1的表达与TGF-β信号激活最密切相关。

家族成员共同点

☑ 功能性配体是一个由两条12-15kDa称为单体的多肽链通过二硫键连接组成的同源或异源二聚体。

☑ 每个单体表达为前体肽的C-末端，同时包含分泌用的短的N-末端信号序列(可借此跨国内质网)和一个长的200-300个氨基酸组成的长多肽。

☑单体初级结构的C-末端包含一个高度保守的七个半胱氨酸结构域。这些半胱氨酸残基中的一个用于形成链间二硫键桥，其他的参与形成分子内环的形成，即所谓的半胱氨酸结结构。

TGF-β分泌与活化

TGF-β作为一种非活性前体合成的蛋白，需要活化才能发挥作用。TGF-β前体由三部分组成：一个信号肽，一个称为潜伏相关肽（LAP）的N端长前体，以及C端对应于成熟细胞因子的短片段。在内切酶Furin裂解后，通过二硫键连接的TGF-β同源二聚体与二硫键连接的LAP同源二聚体通过二硫键结合。

这种被称为小潜伏复合物（SLC）的分子通常通过二硫键与潜在的TGF-β结合蛋白（LTBP）交联，形成大潜伏复合物（LLC），与细胞外基质（ECM）中的纤维蛋白相互作用，使潜伏的TGF-β稳定储存而不是进一步激活。

此外，潜伏的TGF-β还可与Treg或巨噬细胞表面的跨膜糖蛋白A为主的重复序列蛋白（GARP）和LRRC33结合。在LAP上的Arg-Gly-Asp（RGD）序列与整合素αvβ6或αvβ8相互作用后， TGF-β1和TGF-β3才从其潜伏复合物中变构释放。只有从潜伏复合物中释放出来，TGF-β才能具有活性并激活其受体。

这种被称为小潜伏复合物（SLC）的分子通常通过二硫键与潜在的TGF-β结合蛋白（LTBP）交联，形成大潜伏复合物（LLC），与细胞外基质（ECM）中的纤维蛋白相互作用，使潜伏的TGF-β稳定储存而不是进一步激活。

此外，潜伏的TGF-β还可与Treg或巨噬细胞表面的跨膜糖蛋白A为主的重复序列蛋白（GARP）和LRRC33结合。在LAP上的Arg-Gly-Asp（RGD）序列与整合素αvβ6或αvβ8相互作用后， TGF-β1和TGF-β3才从其潜伏复合物中变构释放。只有从潜伏复合物中释放出来，TGF-β才能具有活性并激活其受体。

TGF-β的功能

抑制细胞增殖、炎症及免疫反应

一方面TGF-β1可以调控细胞周期，使细胞停止在G1期，或延长G1期，进而抑制细胞增殖，诱导细胞分化或凋亡。

另一方面，TGF-β是有效的免疫抑制剂，可抑制机体的免疫功能，帮助肿瘤细胞逃避宿主免疫监视，并能抑制炎症。抑制免疫功能的TGF-β主要是TGF-β1，其它TGF-β可能主要作用于其它组织。TGF-β1对T淋巴细胞和其他免疫活性细胞如自然杀伤细胞和单核细胞等起负性调节作用，还可拮抗数种白细胞介素及肿瘤坏死因子、干扰素的作用。

此外，在不同的细胞中可通过一个Smad3依赖的机制抑制主要组织相容性复合体Ⅱ类抗原转录激活物而抑制主要组织相容性复合体Ⅱ的表达。TGF-β1能够抑制多种T细胞活性：比如抑制T细胞表达细胞因子受体、抑制T细胞产生细胞因子和抑制T细胞的细胞毒性作用，它的抑制作用主要针对静止状态的T细胞，对已经活化的T细胞的作用未知。

促进作用和趋化作用

TGF-β可促进间充质来源细胞的增殖和功能，促进施万(Schwann)细胞增殖，促进成骨细胞分裂和合成基质蛋白；刺激单核细胞分泌TNF、TGF-α、FGF、IL-1和TGF-β。TGF-β能诱导多种细胞趋化，如成纤维细胞、单核细胞、中性粒细胞及角质细胞等。

TGF-β还可以诱导多种细胞和分泌细胞外基质蛋白、促进产生蛋白水解酶抑制剂，并能促进细胞表达整合素受体，这对胚胎形成、骨组织和软组织愈合等有重要影响。

TGF-β对肿瘤的作用

TGF-β1在肿瘤的发生、发展过程中表现为两种截然相反的作用：在肿瘤生长的早期， 肿瘤细胞表达少量的TGF-β1，TGF-β1可作为肿瘤的抑制物；但随着肿瘤的进展，肿瘤细胞较多地表达TGF-β1，此时TGF-β1成为促进肿瘤生长的物质。在肿瘤发生的后期，TGF-β1 直接作用于肿瘤细胞，加速肿瘤的进程。

TGF-β1加速肿瘤的进程，促进癌的侵袭和转移主要通过三方面的作用机制：增加瘤细胞与胞外基质的相互作用；增加血管生成；抑制免疫系统。

大量研究显示，TGF-β1和血管内皮生长因子的表达呈正相关。TGF-β1 刺激肿瘤血管生成的作用可通过旁分泌途径诱导血管内皮生长因子的表达，间接地刺激肿瘤血管的生成，同时血管内皮生长因子对 TGF-β1也有类似作用，二者共同促进血管的生成。

TGF-β调节炎症反应的作用

TGF-β是一种强大的免疫反应调节剂，它可以放大免疫反应，在特定的条件下更能有效地介导免疫反应。在炎症时，局部血小板释放的TGF-β使单核细胞和成纤维细胞趋化，进一步诱导单核细胞释放不同的生长因子和炎症介质，使炎症放大和损伤组织修复。

一旦单核细胞转化为巨噬细胞，TGF-β又能抑制巨噬细胞的呼吸爆发(IFN-γ和TNF-α能逆转这一作用)，防止巨噬细胞的损伤作用，它还可以抑制TNF-α表达，抑制中性粒细胞和淋巴细胞与内皮细胞的粘附，从而起到抗炎的作用，阻止炎症对机体的伤害。

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文章来源于江莱生物（shjianglai666）