氢隧穿使卤素原子和基团转移反应活性得以实现

文章出处：Timothée Constantin, Bartosz Górski, Michael J. Tilby, Saloua Chelli, Fabio Juliá, Josep Llaveria, Kevin J. Gillen, Hendrik Zipse, Sami Lakhdar, Daniele Leonori. Halogen-atom and group transfer reactivity enabled by hydrogen tunneling. Science 2022, 377, 1323-1328.

摘要：通过卤素原子和基团转移反应生成碳自由基通常使用锡和硅试剂，最大限度地发挥焓(热力学)和极性(动力学)效应的相互作用。在这项工作中，作者展示了在温和光化学条件下，利用环己二烯衍生物γ-松烯作为萃取剂的量子力学隧道使其具有独特的反应模式。该方案活化烷基卤化物和芳基卤化物以及几种醇和硫醇衍生物。实验和计算研究揭示了一个非典型途径，即环己二烯基通过有效H原子的反应性进行协调芳构化和卤原子或基团抽象。这种活化机制似乎在热力学和动力学上都是不利的，但通过量子隧穿是可行的。

碳自由基是合成许多有机化合物的完整活性物质。在生成它们的方法中，基于卤化物原子和基团转移化学的策略在使用卤化物和醇或硫醇衍生物方面具有优势，这些衍生物在商业上可获得或以其它方式容易获得。

卤素-原子转移过程遵循三个一般反应性原则(图1A)：(i) 它们依赖于参与该过程的三个原子(即C、X和Y)之间的共线排列，以实现抽象自由基(Y•)单占据分子轨道(SOMO)和碳-卤素反键轨道(σ*)之间的最大轨道重叠。(ii) 反应物中的Y-卤素键需要比原始的碳-卤素键更强，以便该过程是热力学有利的(放热，ΔG° < 0，其中ΔG°为吉布斯自由能，焓相互作用)。(iii) 快速动力学是由过渡态极性效应的相互作用引起的，极性效应通过电荷转移降低了势垒。考虑到碳-卤素键的自然极化，亲核自由基非常适合稳定出现的正离子，从而加速提取。像锡和硅自由基这样的物种最大限度地提高了焓效应和极性效应，因此尽管它们具有毒性、成本和废物管理问题，但仍被常规用于自由基生成。

作者报道了一种不同的卤素原子转移方法，它不坚持这三个特征中的任何一个。这个非正则过程利用环己二烯基的反应性，通过一致的芳构化-抽象事件，使形式氢原子(H•)成为抽象物种。这个过程依赖于四个处于跃迁态的原子的共线排列，它的可行性是由量子力学隧穿而不是热力学(焓)或动力学(极性)因素实现的。这一机制蓝图不仅限于有机卤化物的活化，而且同样能够从醇和硫醇衍生物中生成碳自由基，这表明量子隧道也在基团转移化学中起作用。

这种碳自由基生成替代策略的发展始于对控制卤素原子转移的关键热力学和极性特征的分析。这使作者推测氢原子H•可能是进行这些反应的合适试剂。这一机制假设是基于以下证据：H-卤素键比标准的C-卤素键更强，并且它们在弱碱性介质中立即解离。这种组合应该使整体的活化抽象变得放热。此外，H原子应该通过类质子特性的出现使跃迁态极化，从而有助于电荷转移的稳定。由Me3Sn•、Me3Si•和H•介导的化合物Cy-Br 1上的卤素原子转移反应的计算比较表明，这三种抽象反应都是高度放热的，但由H•介导的卤素原子转移反应面临最小的动力学势垒(图1A)。尽管这些结果支持这种卤素提取模式，但由于缺乏合成环境下生成裸H•的方法，其实施显然受到了阻碍。

在应对这一挑战时，作者将注意力转向了近芳香性的概念，该概念已被广泛应用于硅自由基的生成(图1B)。这一策略需要制备定制的含Me3Si环己二烯衍生物(例如化合物2)，这些衍生物在双烯丙基亚甲基位置被H原子转移(HAT)活化。这一反应生成环己二烯基化合物3，通过热力学有利的芳构化过程，释放出Me3Si•。该物种可以用于基于卤素原子和基团转移化学的许多类型的自由基链传播。作者最初的机制计划是寻找合成条件，将这个反应蓝图转化为简单的环己二烯自由基化合物4•，作为在合成自由基化学中产生和实现H•反应的门户。

为了实验验证这一假设，作者研究了脱卤反应，该反应被制药部门大量利用，但仍需要大量难以处理的锡和硅试剂，偶氮二异丁腈(AIBN)通常在高温(超过100 oC)下进行。本文研究了从交替叶千层精油中提取的环己二烯衍生物γ-松烯，以有机染料4CzIPN为光催化剂(5 mol.%)，NaCl或NaN3为添加剂(10 mol.%)，在乙腈溶剂中，在蓝色发光二极管(LEDs)的照射下，在温和的光氧化还原条件下，使化合物5发生定量的脱溴反应(得到化合物17)。文章中讨论了基于二芳基酮光催化剂的其它类似效率的反应条件的识别，这表明这种γ-松烯介导的脱溴反应可以适应于光氧化还原催化领域之外的歧管。此外，γ-松烯被其它的亲芳剂取代，如简单的1,4-环己二烯，也得到了类似的实验结果，符合作者的工作假设。就底物范围而言，这种反应性扩展到相应的C-4碘化物(化合物6)和氯(化合物7)的活化和脱卤。失活的和富电子的芳基卤化物也是合格的底物，从化合物8-10的高产脱卤(得到化合物18)证明了这一点，这可能是通过芳基自由基的形成进行的。化合物7和10是一类非常受欢迎的自由基化学前体的例子，但在单电子转移(SET)和卤素原子转移反应的方法中仍然难以从事。

这种基于γ-松烯的策略并不局限于有机卤化物的活化，作者成功地将其转化为基团转移设置。这使得C-4硫化物(化合物11)、硒化物(化合物12)、黄原酸(化合物13)和醇衍生物(化合物14和15)能够以中等至极好的产率去功能化(得到化合物17)。烷基叠氮化物16也很容易参与，提供了相应的伯胺化合物19的途径，从而为标准加氢条件提供了一种无过渡金属的选择。

图1

综上所述，这些结果表明，这种温和的γ-松蒎烯介导的反应性涉及由锡和硅自由基化学活化的整个底物光谱，同时绕过SET活化，因此不需要强还原剂。这些特性应该使它成为碳自由基生成的有用工具，因此作者进行了广泛的范围调查，目的是对其在合成环境中的效用进行基准测试。许多功能化烷基卤化物和芳基卤化物20-59容易发生这种反应，导致相应的还原产物的产率普遍较高(图2A-2C)。反应活性涵盖了一类未活化的(伯、仲、叔)烷基衍生物，并与常见的有机官能兼容，包括游离和受保护的醇和胺、缩醛、酯、内酯、内酰胺、醛和酮，以及HAT不稳定的苄基、烯丙基和α-杂原子中心。虽然大部分的范围探索是在0.1 mmol的规模下进行的，但通过使用光化学流反应器，这些反应可以类似的产率和效率转化到更大的规模。在探索芳基卤化物范围时，作者主要集中在含有强电子贡献取代基的衬底上，这对基于SET的方法的实现提出了挑战；几个特权N-heterocycles；还有一些基团可以作为交叉偶联反应的手柄，比如频哪醇硼酸酯。所有这些衍生品都运行良好，提供了所需的高产率的产物。展示了醇和硫醇衍生物(化合物60和61)以及几种烷基叠氮化物在基团转移和还原化学中的合成应用，并给出了相应的伯胺(化合物62-65) (图2D)。

如上所述，在制备高价值生物活性化合物的药学文献中，经常会遇到自由基去功能化过程。底物66-70是其中一些过程的例证，通常通过在高温下使用有毒的锡或硅试剂来完成(图2E)。作者的基于γ-松烯的协议被证明适用于这些目标，因此，在类似的化学产率下，提供了更温和和更可持续的条件，用挥发性芳香副产物取代锡或硅废料。为了进一步证明这种方法的通用性，作者探索了烷基和芳基卤化物在其它模式下的使用(图2F)，如还原5-外三角环化(化合物71-73得到化合物77-79，化合物74-76得到化合物80)和Giese加成(化合物81-83)。

图2

接下来，作者把注意力转向了潜在的反应机制。首先，作者进行了对照实验，以验证γ-松烯和光是观测反应性的必要条件。此外，不同的碱，引发剂和光催化剂都可以使用。然后，作者通过激光闪光光解测量，在(t-BuO)2和几种烷基和芳基卤化物(图3A)存在的情况下，在hν = 355 nm (h为普朗克常数，ν为光子频率)照射环己二烯自由基化合物4• (λmax = 315 nm，λmax为最大吸收波长)的生成和反应性(图3A)。值得注意的是，所有这些实验都导致了化合物4•以相似的双分子速率常数(k2)的衰变，都聚集在105 M-1·s-1附近。这一动力学结果与在类似猝灭剂存在下测量到的硅自由基衰变速率的巨大差异形成对比，后者通常更快，高度依赖于碳-卤素键的键解离能(BDE)，因此跨越了三个数量级。作者最初将这一非典型结果归因于速率限制的芳构化，随之而来的是从H•中更快地提取卤素。然而，该反应剖面的计算分析表明，裸H•的生成能量上坡超过15 kcal·mol-1，具有很高的动力学势垒，这将与作者在合成实验中观测到的快速反应不兼容(图3B，第i部分)。

这些发现表明，在这些反应条件下，有一个明显的机制途径。作者排除了从化合物4•开始发生的溴原子转移(以及基团转移)，因为这个过程是高度内格性的(ΔG° = 23.1 kcal·mol-1)，而且在动力学上是不利的(ΔG‡ = 38.8 kcal·mol-1，其中ΔG‡为吉布斯活化能) (图3B，第二部分)：卤素的提取会产生一个双烯丙基碳溴键，它比起始材料中的键弱，同时提供最小的电荷转移稳定性。根据计算出的化合物4•中亚甲基质子的高酸解离常数pKa = 28[二甲基亚砜(DMSO)] (预计在实验相关溶剂CH3CN中会增加) (图3B，第三部分)，也排除了化合物4•中相应的苯基阴离子4•的脱质子反应，随后是底物的SET活化。将γ-松烯的反应性转化到易于还原但不能进行原子或基团转移化学的底物上的尝试导致没有反应性，因此排除了SET的参与。

然后作者重新审视了自己最初的假设，并考虑了一种混合机制，其中芳构化和H•介导的卤素提取相互关联并同时发生(图3B，第四部分)。这种机制选项代表了卤素原子和基团转移化学中的一种非规范途径，因为它的特点是四个原子共线排列，而不是过渡态的三个原子。作者的计算表明，通过将芳构化与卤素转移联系起来，溴在化合物4•和1之间的提取通常接近热中性(ΔG° = -2.0 kcal·mol-1)，但仍然具有显著的高动力学势垒(ΔG‡ = 37.3 kcal·mol-1)，这应该会阻碍反应。然而，观测到的非常大的虚频率(ν = -1780 cm-1)意味着一个宽度非常窄的势垒。在这种情况下，一个轻粒子，如H原子，并不严格要求有足够的动能来克服跃迁态高度，而是可以通过量子力学隧道穿透势垒。为了验证这一机制，作者测量了动力学同位素效应(KIE)，因为异常大的值是量子隧穿参与化学反应的有力指标。基于标准过渡态理论，作者对模型溴提取过程中全氘化环己二烯基化合物4-d8的计算预测KIE = 6。关键的是，当加入小曲率隧穿(SCT)校正时，得到的KIE = 27。因此，作者制备了全氘化环己二烯，用化合物1重复了闪光-激光光解动力学研究，测得KIE = 23，这与作者的计算一致。此外，作者在较低的温度(T = -15 oC)下重复了环己二烯在1存在下光解的动力学测量，观测到几乎相同的双分子衰变速率(k2 = 4.14 × 105 M-1·s-1，T = 20 oC，和2.92 × 105 M-1·s-1，T = -15 oC)。因为量子力学隧道不遵循化学动力学的传统规则，反应速率对温度的不敏感性是它参与的另一个证据。总的来说，作者提出这个基于γ-松烯的过程是基于光氧化还原引发的自由基链传播(图3C)。NaCl或NaN3添加剂的SET氧化被用来获得相应的Cl•或N3•。这些物种通过快速和有利的H原子提取环己二烯[或γ-松烯]生成环己二烯自由基化合物4•，从而启动自由基的繁殖。量子力学隧穿使芳构化-卤原子转移可以通过形式H原子的反应性，将不同的起始物质转化为相应的烷基和芳基自由基。这些物种可以通过HAT在化合物4 (或γ-松烯)上重新启动链，或首先参与其它类型的反应(如环化或Giese加成)。对图1C中实现的其它类型的烷基和芳基衍生物上的各种卤原子和基团转移过程的反应剖面进行计算分析，得到了类似的反应参数和势垒特征。总的来说，这些结果支持量子力学隧穿是整个自由基代的重要组成部分。

图3

作者目前对卤素原子和基团转移化学的理解是基于对焓效应和极性效应的考虑。这里给出的结果表明，过渡态理论不是研究这些反应的唯一框架，量子隧穿可以用来实现其它难以捉摸的反应类型。作者希望这张碳自由基生成的蓝图可以刺激进一步的替代策略的发展，挑战热力学和动力学控制。