开发细菌全基因组代谢模拟软件助力抗生素产业化生产，用合成生物学视角解决信息星际运输问题……10月28日，2022年合成生物学领域国际顶尖赛事——国际基因工程机器大赛（International Genetically Engineered Machine Competition，以下简称为iGEM）落下帷幕。本年度共有来自麻省理工学院、清华大学、北京大学、上海交通大学等国内外知名学府的350余支顶尖队伍参赛。上海交通大学生命科学技术学院、Bio-X研究院的两支代表队分别摘获两金。

开发细菌全基因组代谢模拟软件助力抗生素产业化生产

SJTU-Software团队合影

日益增长的微生物耐药性给传染病的治疗带来了巨大的挑战，并产生了寻找新抗生素的强烈需求。在近十年的科学研究中，放线菌是新抗生素发现的最重要来源。交大参赛团队SJTU-software的研究对是游动放线菌SE50/110，它能帮助生产阿卡波糖。阿卡波糖是一种α葡萄糖苷酶抑制剂，可以降低血糖浓度，是治疗II型糖尿病的有效药物。

团队通过搭建一个基于放线菌全基因组代谢模型的集成软件，集建模、预测、模拟于一体，通过对细胞的代谢反应模型化，可以模拟放线菌在不同条件下的生长，并对如何提高其合成抗生素产量给出改造方案，以此为实验人员提供参考，同时减少大量实验成本、缩短探索周期，这样利用合成生物学的方法来定向改造细胞，加快稀有抗生素的产业化，以此应用于更广泛的医疗健康领域。宏观上看，项目加速了微生物的代谢模型重构，推动细胞代谢途径的理解及调控，参与到合成生物学从“被动理解”到“主动创造”的发展浪潮中。

基因组规模代谢模型（Genome-scale Metabolic model，GEM）可以用于预测生物的代谢能力，团队为此放线菌重建高质量GEM并结合多种预测工具来加速其研究进程。团队设计出一个自我优化、自我验证的闭环结构平台，利用放线菌添加酶约束的GEM进行模拟，并寻找对于阿卡波糖生产的关键酶类并将其作为改造对象，结合蛋白酶热点识别工具获得了单酶活性位点附近的改造靶点及突变方向，利用深度学习网络预测新蛋白序列对应的Kcat值并获得最优改造方案，并用更新后的Kcat值修改模型中的酶参数，最终观察到阿卡波糖产量的提升，以此验证了软件推荐改造方案的可行性。在模型参数优化过程中，还可以结合实验数据使其更接近细胞真实表型。

与此同时，团队还通过社会调研收集了公众对糖尿病的关注度以及对放线菌的了解程度。调查结果显示，糖尿病作为现代生活的常见疾病对民众健康造成极大困扰，且目前已有的治疗手段存在局限性，大多数人缺乏相关科学认识与了解，因此iGEM的社会参与性显得尤为重要。

为向大众宣传科普合成生物学及糖尿病、放线菌的相关知识，团队通过公众号进行系列科普，让更多人了解这种微生物的巨大潜在价值，同时也对糖尿病的致病机理和治疗方式有更全面的认识。团队设计了以放线菌为原型的吉祥物形象，并制作“放线君”主题的微信表情包来增加科学趣味性，扩大社会影响力，让其以更加生动具体的形象出现于日常生活中。

通过与社会实践团体合作，团队深入中国西部农村地区，传播合成生物学和iGEM的理念。通过开设线上科普讲座，介绍了植物分类及重要器官组织，同时介绍了生物合成的概念和广泛的应用，并通过有趣的视频帮助学生了解转基因的原理及其在生活中的应用。除此之外，团队把动手实验的机会带进了因资源匮乏而几乎没有实验课的课堂，激发更多小朋友对生命科学的兴趣和探索。

该团队由生命科学技术学院韦朝春教授、张岳副研究员担任指导教师，白林泉教授、石婷副研究员、王卓副教授、张宇航副教授担任专家顾问，由来自生命科学技术学院的魏嘉璐担任队长，成员由逄崇宸、张世杰、朱翔宇、傅杨、周若茵、陈禹蒙、王苏然、马艺嫣、倪悦琳、张晨楠、伦奕颖、汉熙昊、顾恩霖共14名本科生组成。

用合成生物学视角解决信息星际运输问题

SJTU-BioX-Shanghai团队合影

交大另外一支参赛队伍SJTU-BioX-Shanghai的项目聚焦宇宙、生命与文明。该团队依托于交大Bio-X研究院“合成基因机器学生科技创新工作室”，指导老师为贺林院士、马钢副教授和王毓舒老师。2022年团队由来自致远学院的闫奕潇担任队长，团队成员包括鲁周语、李福临、刘子博、郭映哲、焦响、郑雅文、吴诗怡、李宣仪、闫俊志、李赛亚、于翔宇、韩欣越、鲍瑛莹、陶乐阳、殷奕珉、谭新韵共17名本科生以及高中生钱泓亦。2021年团队的队长卢毓昕，队员张杰汉、朱子健，以及Bio-X研究院研究生牙里亲·亚力昆担任团队顾问。

2020年伊始，中国紫金山天文台提出了寻找地球2.0的“近邻宜居行星巡天计划”，引发了世界广泛关注。随着星际移民与深空探索逐渐变为可能的现实，一个尚未解决的问题是：人类该怎样运输大量信息以进行信息的星际运输？无线电与激光已然被淘汰，传统的固态存储又因其质量大，保存条件苛刻而不适用于该应用场景。基于以上考虑，团队成员决定从合成生物学的视角解决问题，我们应用DNA信息存储技术存储信息，同时将基因工程改造的枯草芽孢杆菌芽孢作为保护信息序列的载体。

DNA信息存储技术具有存储密度高，半衰期长，保真度高等优点，其单位存储密度可达455艾字节每克，相当于全球每年生产的全部信息可以被装进仅4g的DNA分子中。本项目中采用深圳先进院的研究人员发明的“阴阳码”作为基本编码方式，其信息存储密度可达每个碱基1.96 字节。在此基础上，团队将登月歌曲《Fly Me to The Moon》的一段歌词翻译成碱基序列并存储进枯草芽孢杆菌基因组。枯草芽孢杆菌被诱导产生芽孢，芽孢天生对于恶劣环境有着强大的抵抗能力，NASA的实验表明芽孢能够在近地轨道存活超过90天。但是，考虑漫漫征途中可能遇到的种种危险与挑战，尤其是银河宇宙射线（GCR）对DNA的损害，项目通过基因工程手段进一步对芽孢进行改造，分别从芽孢内部和芽孢外部进行抵抗辐射的修饰。在芽孢内部，引入来自水熊虫的一种特异性蛋白，水熊虫在太空环境中生命力极其顽强，而它的蛋白能够结合DNA从而起到对辐射的屏障作用。此外，项目在芽孢外部通过表面展示系统，构建了黑色素生成与锚定的酶与结合肽体系，实现在芽孢外部形成抵抗紫外线的黑色素保护。最终在紫外损伤实验中，我们成功实现了对枯草芽孢杆菌基因的保护，基因组测序表明我们的体系能够有效避免枯草芽孢杆菌DNA的突变，起到了DNA信息存储的保护作用。

实验过程中，团队应用DNA存储相关算法进行信息序列的编码与解码；应用分子模型预测蛋白质结合强度，并通过理性设计预测实现更优功能的氨基酸突变位点；应用数学模型实现对实验全程的协助，补充和完善。

在项目开展过程中，团队与多个领域的专家进行了深入探讨与交流，在项目设计，实验技术，模型搭建与生物安全性等方面均获得了有益的反馈和启发。与天津大学，同济大学，及同样来自上海交通大学的队伍建立了良好的伙伴关系，在各个方面相互启发帮助。此外，团队还跟世界其他地区的队伍进行了广泛合作与交流。

此外，团队成员以支教，直播公开课，讲座等途径，向各个年龄段的学生进行了合成生物学的科普工作。9月初，中国科学家将敦煌壁画的数字信息存储进DNA的成果冲上热搜，但是问卷和社会调研的结果显示公众对DNA信息存储的基本概念尚不清楚，为此，团队通过制作手册，发送推送和邮件订阅科普小报的方式面向大众进行科普。此外，团队同样致力于太空生物学（astrobiology）的推广。“仰观宇宙之大，俯察品类之盛”，团队成员以科幻小说和科学问题作为载体进行科普教育，制作了科幻小说博客频道。

从2009到2022年，上海交通大学iGEM代表队共获十八金三银二铜，尤其值得一提的是，SJTU-BioX-Shanghai团队曾荣获亚洲冠军、最佳人工生物模块设计、全球最佳16队、最佳医学诊断项目提名、最佳新应用提名等荣誉，SJTU-Software曾获最佳软件项目提名等荣誉。

来源：生命科学技术学院、Bio-X研究院

值班编辑：王炜龙

责任编辑：江倩倩