#鼻咽癌#是起源于鼻咽上皮细胞的恶性肿瘤，具有高度转移倾向。尽管诊疗技术的发展大幅提升了鼻咽癌的总体疗效，但仍有约20%的患者出现转移或治疗抵抗。因此，亟需进一步了解调控鼻咽癌进展的关键分子，探索其新的预后指标和治疗靶点【1】。

肿瘤主调控因子(master regulator, MR) 是调控肿瘤转录特性的转录因子，可以驱动多种肿瘤的恶性表型，MR的异常活性对于维持肿瘤的细胞状态至关重要，因此，鉴定鼻咽癌的MR蛋白并揭示其作用和调控机制，将有助于进一步了解鼻咽癌进展的分子机制，提供鼻咽癌诊治的潜在靶标【2-3】。

2023年1月7日，中山大学肿瘤防治中心陈雨沛团队在Science Advances上发表了题为TEAD4 is a master regulator of high-risk nasopharyngeal carcinoma的研究成果，该工作鉴定了来自Hippo信号通路的转录因子TEAD4为高危鼻咽癌进展的MR蛋白，发现m6A修饰可诱导TEAD4的异常表达，进而转录激活BZW2并抑制PHLPP2对AKT的去磷酸化，从而激活AKT信号通路，促进鼻咽癌的转移和化疗耐药，且该过程可独立于Hippo通路中经典的转录共激活因子YAP/TAZ。

该研究首先通过ARACNe-AP算法和Viper算法深入解析了鼻咽癌组织的大体RNA-Seq和scRNA-Seq数据，构建了高危鼻咽癌进展的转录调控网络并鉴定出多个潜在MR蛋白。其中，研究团队发现来自Hippo信号通路的核心转录因子TEAD4在鼻咽癌中异常激活并与患者不良预后密切相关，进一步的体内外功能研究证实TEAD4可促进鼻咽癌细胞的转移和顺铂化疗抵抗。

进而研究人员探索了TEAD4在鼻咽癌中异常激活的分子机制，发现在鼻咽癌细胞中TEAD4的基因突变发生频率较低，但其m6A修饰水平显著上调，m6A甲基化阅读蛋白YTHDF2可以通过甲基转移酶WTAP介导的m6A修饰增强TEAD4 mRNA的稳定性，从而促进TEAD4表达。进一步机制研究表明，TEAD4可通过独立于Hippo通路中经典的转录共激活因子YAP/TAZ的方式，促进下游BZW2基因的转录和表达，进而抑制PHLPP2对AKT的去磷酸化，从而激活AKT信号通路，最终促进鼻咽癌转移和化疗抵抗。该研究阐明了鼻咽癌转移的表观遗传调控新机制，为鼻咽癌的治疗提供了潜在药物靶点。

图 1：分子机制示意图

原文链接：

http://doi.org/10.1126/sciadv.add0960

参考文献

1. Wong KCW, Hui EP, Lo KW, Lam WKJ, Johnson D, Li L, et al. Nasopharyngeal carcinoma: an evolving paradigm. Nature reviews Clinical oncology.2021;18(11):679-95.

2. Paull EO, Aytes A, Jones SJ, Subramaniam PS, Giorgi FM, Douglass EF, et al. A modular master regulator landscape controls cancer transcriptional identity. Cell.2021;184(2):334-51.e20.

3. Paull EO, Aytes A, Jones SJ, Subramaniam PS, Giorgi FM, Douglass EF, et al. A modular master regulator landscape controls cancer transcriptional identity.Cell. 2021;184(2):334-51.e20.

想了解更多精彩内容，快来关注BioArt生物艺术